nature

当前位置: Cell » Research Journals » AJHG » Cell子刊:上海交大张健课题组课题组等发表研究肿瘤精准识别获全新靶标成果

Cell子刊:上海交大张健课题组课题组等发表研究肿瘤精准识别获全新靶标成果

摘要 : 2016年12月7日,国际著名学术杂志《Cell》子刊《AJHG》杂志在线发表了上海交通大学医学院细胞分化与凋亡重点实验室张健课题组和美国范德堡大学赵中明教授研究组在变构领域的最新成果

 2016年12月7日,国际著名学术杂志《Cell》子刊《AJHG》杂志在线发表了上海交通大学医学院细胞分化与凋亡重点实验室张健课题组和美国范德堡大学赵中明教授研究组在变构领域的最新成果:Proteome-scale investigation of protein allosteric regulation perturbed by somatic mutations in 7,000 cancer genomes,研究论文报告其发展了通过大规模肿瘤基因组在蛋白结构上的变构映射精准识别各类型肿瘤全新靶标的方法,并利用该方法发现非小细胞肺癌的全新靶标PDE10A。张健课题组的沈倩诚博士以及美国哈佛医学院的程飞雄博士为论文的第一作者,赵中明教授和张健研究员为论文的共同通讯作者。

随着精准医学的发展,识别各种肿瘤亚型所特有的全新靶标已经成为靶向药物开发的重要前提。随着临床大量各类肿瘤病人基因组数据的不断累积,解析肿瘤基因组高内涵数据,识别与各亚型肿瘤有关或者驱动肿瘤发生的基因(Drivergenes)及其表达蛋白,继而利用现有药物或发展全新小分子靶向该蛋白靶标,为该类型患者提供个体化治疗已成为了精准医学时代药物发现的全新趋势。

变构(Allostery)指在远离蛋白底物位点的变构位点(AllostericSite)结合调节小分子,从而调节蛋白底物位点功能的现象,是生命体中广泛存在且十分重要的一种调节机制。在本工作中,张健等解析了33类肿瘤的7000例临床病人基因组,将识别的47,000多个突变数据映射至已发现的蛋白结构上,发现这些肿瘤基因组样本中的突变主要富集于蛋白的变构位点以及底物位点。基于这个现象,他们设计了根据映射在变构位点的突变分布来识别针对不同肿瘤新靶标的方法AlloDriver。利用这个方法,他们发现了非小细胞肺癌的全新靶标PDE10A(注:PDE10A是一个已知的用于治疗精神类疾病的药物靶点),并通过化学生物学方法证明PDE10A已上市的药物可以有效杀伤非小细胞肺癌细胞株,为非小细胞肺癌的治疗提供了新的途径。

原文链接:

Proteome-Scale Investigation of Protein Allosteric Regulation Perturbed by Somatic Mutations in 7,000 Cancer Genomes

原文摘要:

The allosteric regulation triggering the protein’s functional activity via conformational changes is an intrinsic function of protein under many physiological and pathological conditions, including cancer. Identification of the biological effects of specific somatic variants on allosteric proteins and the phenotypes that they alter during tumor initiation and progression is a central challenge for cancer genomes in the post-genomic era. Here, we mapped more than 47,000 somatic missense mutations observed in approximately 7,000 tumor-normal matched samples across 33 cancer types into protein allosteric sites to prioritize the mutated allosteric proteins and we tested our prediction in cancer cell lines. We found that the deleterious mutations identified in cancer genomes were more significantly enriched at protein allosteric sites than tolerated mutations, suggesting a critical role for protein allosteric variants in cancer. Next, we developed a statistical approach, namely AlloDriver, and further identified 15 potential mutated allosteric proteins during pan-cancer and individual cancer-type analyses. More importantly, we experimentally confirmed that p.Pro360Ala on PDE10A played a potential oncogenic role in mediating tumorigenesis in non-small cell lung cancer (NSCLC). In summary, these findings shed light on the role of allosteric regulation during tumorigenesis and provide a useful tool for the timely development of targeted cancer therapies.

来源: AJHG 浏览次数:0

我们欢迎生命科学领域研究成果、行业信息、翻译原创、实验技术、采访约稿。-->投稿

RSS订阅 | 生物帮 | 粤ICP备11050685号-3 ©2011-2014 生物帮 Cell  All rights reserved.