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Cancer Cell:中国医学科学院胡卓伟研究组发表白血病发病分子机制

摘要 : 2017年5月8日,国际著名学术杂志《Cell》子刊、癌症研究领域顶级学术期刊《Cancer Cell》在线发表了中国医学科学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室胡卓伟研究员团队的一项最新研究论文

2017年5月8日,国际著名学术杂志《Cell》子刊、癌症研究领域顶级学术期刊《Cancer Cell》在线发表了中国医学科学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室胡卓伟研究员团队的一项最新研究论文,研究发现假性激酶TRIB3通过与原癌蛋白PML-RARα相互作用,维持了该蛋白的稳定,抑制p53介导的抗癌作用,促进急性早幼粒细胞白血病(APL)发病、疾病进展和对治疗的耐受。研究发现为APL的治疗提供了新的治疗概念和药物靶点。

APL是由原癌蛋白PML-RARα诱发的白血病亚型,具有发病凶险、早期死亡率高的特点。目前临床广泛采用的全反式维甲酸(ATRA)和砷剂联合治疗方案。虽能明显改善疾病预后,但严重的毒副作用以及部分患者存在复发的现象,敦促研究人员进一步探索该疾病的发病机制、寻找潜在的治疗药物。

现有研究表明,假性激酶Tribbles同源蛋白家族成员(TRIB1、TRIB2和TRIB3)可通过扮演应激反应感受器的角色,连接各种代谢应激因素参与多种炎症疾病和肿瘤的发生发展。TRIB1和TRIB2作为原癌基因促进急性粒细胞白血病(AML)的发病及其分子机制研究已被逐步阐明,但TRIB3与白血病之间的关系却鲜有提及。

鉴于此,胡卓伟研究团队针对TRIB3蛋白进行多年研究发现,TRIB3不仅促进TGFB1介导的肿瘤侵袭和迁移,还作为纽带连接代谢危险因素与肿瘤进展。多种AML亚型患者骨髓组织高表达TRIB3,并且TRIB3表达量与APL疾病进展以及治疗的耐受呈正相关。

研究团队利用三转基因小鼠模型进一步试验发现,敲除PML-RARα转基因小鼠的TRIB3后,小鼠不再发生APL。而敲入TRIB3的PML-RARα转基因小鼠APL发生率为100%,并且发病时间明显提前。此外,该研究还揭示TRIB3可抑制APL细胞内PML核小体的形成,妨碍APL细胞发生分化,维持APL起始细胞的自我更新能力。这一结果恰恰表明,TRIB3参与PML-RARα诱发的APL发病和疾病进展。

此后,该团队研究人员还通过筛选得到了可靶向结合TRIB3的先导化合物,该先导物可以解除TRIB3与PML-RARα之间的相互作用。令人惊喜的是,将一段细胞穿膜肽与先导物融合后,新的嵌合分子可加速PML-RARα的降解,恢复PML核小体的数量,而且该嵌合分子在细胞和整体动物水平均显示出极强的抗APL作用。

“阻断TRIB3与PML-RARα蛋白质间相互作用,不仅为APL治疗提供了新的思路和策略,同时这一研究在PML相关实体肿瘤的治疗上也将具有极大的应用前景。”胡卓伟表示,这项研究从全新角度阐释了APL发病的分子机制,不但鉴定和发现了TRIB3与PML-RARα相互作用这一肿瘤治疗的潜在新靶点,更研发出了靶向该相互作用的治疗性多肽,实现了分子机制研究与转化医学的有效衔接。

原文链接:

TRIB3 Promotes APL Progression through Stabilization of the oncoprotein PML-RARα and Inhibition of p53-Mediated Senescence

原文摘要:

Acute promyelocytic leukemia (APL) is driven by the oncoprotein PML-RARα, which antagonizes myeloid differentiation and promotes APL-initiating cell self-renewal. Combined all-trans retinoic acid (ATRA) with arsenic trioxide (As2O3) or chemotherapy dramatically improves the prognosis of APL patients. Here we report that expression of pseudokinase Tribble 3 (TRIB3) associates positively with APL progression and therapeutic resistance. The elevated TRIB3 expression promotes APL by interacting with PML-RARα and suppressing its sumoylation, ubiquitylation, and degradation. This represses PML nuclear body assembly, p53-mediated senescence, and cell differentiation, and supports cellular self-renewal. Genetically inhibiting TRIB3 expression or combination of a peptide disturbing TRIB3/PML-RARα interaction with ATRA/As2O3 eradicates APL by accelerating PML-RARα degradation. Our study provides insight into APL pathogenesis and a potential therapeutic option against APL.

来源: Cancer Cell 浏览次数:0

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