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Cell Rep:东南大学陆巍课题组揭示PKCι/λ与PKMζ在海马相关LTP及学习记忆的不同阶段作用

摘要 : 2016年8月16日,国际著名学术杂志《Cell》子刊《Cell Reports》杂志在线发表了东南大学生命科学研究院“发育与疾病相关基因”实验室陆巍课题组题为“Distinct roles of PKCι/λ and PKMζ in initiation and maintenance of hippocampal LTP and memory”的研究成果

2016年8月16日,国际著名学术杂志《Cell》子刊《Cell Reports》杂志在线发表了东南大学生命科学研究院“发育与疾病相关基因”实验室陆巍课题组题为“Distinct roles of PKCι/λ and PKMζ in initiation and maintenance of hippocampal LTP and memory”的研究成果,研究当选《Cell Reports》杂志当期封面文章。博士研究生王韶莉与盛涛为论文第一作者,陆巍研究员为论文通讯作者。

脑科学的一个重要科学问题是找到记忆长期存储的分子基础。2006年纽约州立大学的Todd Sacktor实验室发现一个非典型PKC的亚型PKMζ对记忆长期存储起关键作用。如果用其阻断剂ZIP抑制该激酶活性,海马相关LTP不能维持,已经获得的记忆也被抹除。该工作发表在Science,也被Science评为当年十大科学突破。但近年来这项工作逐渐受到质疑,主要来自两方面:其一,在以往研究中广泛应用的PKMζ 阻断剂ZIP的特异性受到质疑,其次,更为重要的是,2013年同一期Nature发表了来自来个独立实验室的工作发现PKMζ 敲除的小鼠未见学习记忆的异常表型,提示PKMζ对学习记忆并不重要。这两篇文章发表后领域内对PKMζ的作用存在广泛质疑。由于ZIP从理论上讲也能阻断PKCι/λ,所以不少人把目光转向PKCι/λ,认为有可能PKCι/λ是真正发挥关键作用的分子。几乎在这两篇文章发表的同时,陆巍课题组刚好发现PKCι/λ在学习记忆的细胞模型LTP早期表达阶段起关键作用,通过p62的桥接作用与AMPA受体的GluA1亚单位形成三联复合物,直接磷酸化GluA1胞内段S818位点,促进AMPA受体在LTP早期表达阶段上膜(EMBO J 2013)。加州大学的Matt Hell同期杂志专门写了对该文的评述,认为PKCι/λ可能是拯救PKMζ 在学习记忆中作用的真正分子。所以,很有必要进一步了解到底这两个分子在学习记忆中有没有作用,如有作用那么分别起什么作用。

由于敲除动物存在的可能代偿现象,该课题组选择在海马背侧分别敲减这两个分子。令人意外的是,敲减PKCι/λ或 PKMζ后海马LTP及海马相关学习记忆均受影响,但受影响的阶段分别为早期表达/巩固阶段与后期维持,提示这两个分子在海马LTP及学习记忆中均有作用,但作用的阶段不同。拯救实验可以使这些异常翻转。为了进一步确定两个分子作用的具体阶段,采用先训练动物形成记忆然后再分别敲减这两个分子的方法,发现仅仅在敲减PKMζ后动物记忆的维持才受到影响,进一步证实这两个分子先后发挥作用。来自生化实验结果发现这两个分子先后在海马LTP及学习记忆早期表达/巩固阶段与后期维持增加,进一步支持PKCι/λ和PKMζ在LTP与学习记忆的不同阶段发挥作用。

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原文链接:

Distinct Roles of PKCι/λ and PKMζ in the Initiation and Maintenance of Hippocampal Long-Term Potentiation and Memory

原文摘要:

PKMζ has been proposed to be essential for maintenance of long-term potentiation (LTP) and long-term memory (LTM). However, recent data from PKMζ-knockout mice has called this role into question. Instead, the other atypical isoform, protein kinase C iota/lambda (PKCι/λ), has emerged as a potential alternative player. Therefore, the nature of the “memory molecule” maintaining learned information remains uncertain. Here, we report knockdown (KD) of PKCι/λ and PKMζ in the dorsal hippocampus and find deficits in early expression and late maintenance, respectively, during both LTP and hippocampus-dependent LTM. Sequential increases in the active form of PKCι/λ and PKMζ are detected during LTP or fear conditioning. importantly, PKMζ, but not PKCι/λ, KD disrupts previously established LTM. Thus, PKCι/λ and PKMζ have distinct functions in LTP and memory, with PKMζ playing a specific role in memory maintenance. This relaying pattern may represent a precise molecular mechanism by which atypical PKCs regulate the different stages of memory.

来源: Cell Reports 浏览次数:0

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