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Cell Rep:中科院动物所焦建伟研究组通过表观遗传调控分子诱导细胞转分化

摘要 : 2016年11月22日, 国际著名学术杂志《Cell》子刊《Cell Reports》杂志在线发表了中国科学院动物研究所焦建伟研究组题为“Tet3-Mediated DNA Demethylation Contributes to the Direct Conversion of Fibroblast to Functional Neuron”的研究论文,研究首次实现通过Tet3的表观修饰促进神经细胞转分化。

 2016年11月22日, 国际著名学术杂志《Cell》子刊《Cell Reports》杂志在线发表了中国科学院动物研究所焦建伟研究组题为“Tet3-Mediated DNA Demethylation Contributes to the Direct Conversion of Fibroblast to Functional Neuron”的研究论文,研究首次实现通过Tet3的表观修饰促进神经细胞转分化。焦建伟研究组的张娟和陈双全为论文共同第一作者,焦建伟研究员为论文通讯作者。

通过细胞直接转分化获得功能细胞为疾病的治疗提供了新的、更安全的可替代细胞来源,为细胞命运调控研究提供了新的思路。但是目前转分化策略大多都是依靠转录因子以及小化合物组合的方式来实现直接转分化的过程,而对于表观遗传修饰与转分化的关系却知之甚少。

TET双加氧酶可以介导DNA的去甲基化,DNA甲基化和去甲基化作为生物体内的一种重要表观遗传修饰,对于神经系统的生长、发育和维持具有重要作用。该工作首先通过qPCR检测发现在神经元中Tet3的表达量较高,此外利用Tet3的腺病毒感染小鼠成纤维细胞发现,Tet3辅以小分子化合物能够将成纤维细胞转变为神经元,而且这些神经元能够表达广义以及成熟的神经元标志物。进一步的电生理检测表明直接转分化得到的神经元能够产生正常的Na+、K+电流、自发动作电位以及自发突触后电位等神经元的电生理特性,基因表达谱结果显示这些诱导神经元(iNs)和原代神经元具有类似的基因表达,这些结果表明Tet3能够诱导产生功能性的神经元。进一步的机制实验表明,iNs中5mC的含量较低,5hmC的含量较高,而在成纤维细胞中则与之相反。进一步的甲基化和羟甲基化测序发现,在iNs中神经元特异的基因具有较高的5hmC水平,而在成纤维细胞中成纤维特异性基因的5mC的表达量较高。由此说明,Tet3通过促进5mC到5hmC的转变从而介导了从成纤维细胞到神经元的直接转分化。该研究提高了人们对于表观遗传和直接转分化的了解,同时也为进一步研究转分化的表观遗传调控机制提供了新思路。

图:表观遗传调控分子诱导细胞转分化

原文链接:

Tet3-Mediated DNA Demethylation Contributes to the Direct Conversion of Fibroblast to Functional Neuron

原文摘要:

The direct conversion of somatic cells to neurons by bypassing the multipotent cell state may be a powerful approach for personalized medicine. In addition to neuronal transcription factors and multiple small molecules, we find that epigenetic modification also contributes to the direct conversion of fibroblasts to neurons. Here, we show that Tet3, a DNA dioxygenase, can rapidly and efficiently convert fibroblasts directly into functional neurons. The induced neurons (iNs) express pan and mature neuronal markers such as Tuj1, Synapsin, and neuronal nuclei (NeuN). Gene expression profiles demonstrate distinct neuron-specific gene clusters in iNs compared with primary neurons. Induced neurons display maturing firing patterns and form functional synapses. Additionally, we observe that the level of 5hmC in iNs gradually increases during the time course of transdifferentiation. These findings suggest that DNA demethylation may regulate direct lineage commitment, representing an avenue for investigating the process of transdifferentiation.

来源: Cell Reports 浏览次数:0

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