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色素介导的翻译决定了神经细胞的命运

在胚胎和成人的大脑中,位于侧脑室周围脑室-室下区和海马齿状回亚颗粒区的生发壁上的特殊星形胶质细胞被认为是脑特异性神经干/祖细胞(Adams et al, 2004);Kriegstein & Alvarez-Buylla, 2009;Bayraktar等人,2014;Taverna等人,2014;邦德等人,2015)。这些具有星形胶质细胞谱系特征的神经上皮细胞衍生物,根据星形胶质标记物的apicobasal细胞结构和表达,分别被称为胚胎和成人大脑中的径向胶质细胞和B型细胞(Alvarez-Buylla et al, 2001;Merkle等人,2004年)。这些NSCs贯穿成人的一生,保留了产生大脑主要谱系的能力,包括神经元和神经胶质(Gage & Temple, 2013)。

规范的NSC命运的问题从根本上是与细胞如何退出的未提交状态多功能干细胞,过渡到一个更直接的祖细胞的限制状态,并最终成为一个终末分化细胞与指定的命运,什么内在或外在分子机制造成这个过程?(Morrison et al, 1997;Edlund & Jessell, 1999)。神经祖细胞的固有异质性——这是发育和出生后老鼠大脑的一个特征——被认为是神经细胞和胶质细胞类型多样性的来源(Alvarez-Buylla et al, 2008;Rowitch & Kriegstein, 2010;Ihrie & Alvarez-Buylla, 2011年)。特别地,观察到不同类型的成人嗅球间神经元起源于不同的祖细胞群,说明了祖细胞异质性如何提供一种内在机制来驱动神经细胞的命运规范(Merkle et al ., 2007;Alvarez-Buylla等人,2008)。一群缓慢循环静止的NSCs(即,“静止的”NSCs, qNSCs)与有丝分裂活性的NSCs(即。在成年小鼠的心室-室下和亚颗粒区,“激活”NSCs, aNSCs)进一步强调了固有的转录水平的异质性,提供了一幅关于转录调控如何构成神经细胞命运规范的复杂图片(Codega et al ., 2014;Mich等人,2014;Llorens-Bobadilla等人,2015;Shin等人,2015)。尽管有证据支持干细胞命运和转录之间的相互联系,染色质重塑的直接或间接作用以及这些重塑对染色质动力学、转录级联和驱动细胞命运规范的下游事件的影响程度尚不清楚。

染色质重塑蛋白CHD5 (Li et al, 2014;Quan & Yusufzai, 2014)是一种编码于人1p36的抑癌基因(Bagchi et al ., 2007),该基因区域在包括神经母细胞瘤和胶质瘤在内的多种癌症中经常被删除(Bagchi & Mills, 2008)。Chd5强劲表现在终末分化postmitotic神经元(Vestin &钢铁厂,2013),也发现在海马祖细胞表达Sox3(伊根等,2013)——转录因子是神经祖细胞增殖和分化以及一些人口postmitotic神经元的前脑(王等人,2006)。Chd5也在胚胎日14.5 (E14.5)大鼠皮质分离的神经祖细胞中表达(Nitarska et al, 2016),表明它在神经发生的早期阶段起作用。有报道称,在晚期神经发生过程中Chd5的抑制阻碍了皮质迁移(Egan et al, 2013;Nitarska等人,2016)。然而,尚不清楚Chd5是否在早期作用,以限制NSC向有丝分裂活性状态的转变,如果是,这一瓶颈的扰动如何影响神经发生后期的细胞命运规范。使用从chd5缺陷新生儿大脑中分离出来的初级神经干细胞/祖细胞,我们发现在分化开始时过早激活NSC会改变细胞命运的决定,使星形胶质细胞比神经元谱系更受青睐。这些发现表明,在分化开始时的NSC激活过程对微调最终细胞命运至关重要,而染色质重塑因子Chd5在这一过程中起着关键作用。我们发现过早激活的chd5缺陷NSCs存在染色质扰动,并且超过一半的核糖体亚基蛋白编码基因显著上调,这表明chd5介导的染色质调控对于核糖体生物发生的转录调控至关重要。重要的是,在核糖体生物发生的不及时增强的驱动下,蛋白质合成的增加扰乱了关键的前膜转录因子Mash1在分化开始时的动态翻译调控异常表达,从而改变了神经元谱系的规范。这些观察揭示了决定细胞命运规范的多层次调控,并表明这些事件的时间协调在神经细胞命运的执行中起着中心作用。

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