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Cell Stem Cell封面:北京大学生科院邓宏魁与柴真研究组使用小分子化合物直接诱导谱系重编程重要研究成果

摘要 : 2015年8月6日,《Cell Stem Cell》杂志以封面文章形式刊登了北京大学生命中心邓宏魁研究组取得的一项重要研究成果:使用小分子化合物直接诱导小鼠成纤维细胞重编程获得功能神经元。

 2015年8月6日,《Cell Stem Cell》杂志以封面文章形式刊登了北京大学生命中心邓宏魁研究组取得的一项重要研究成果:使用小分子化合物直接诱导小鼠成纤维细胞重编程获得功能神经元。该杂志同期还发表了中国科学院上海生命科学研究所的另一项相关发现(相关文章:Cell Stem Cell:中科院上海生化与细胞所裴钢研究组发现小分子化合物诱导人成纤维细胞直接转化为神经细胞的新方法),并配发了对这两项工作的评论文章。

邓宏魁研究组长期致力于解决如何实现化学诱导体细胞重编程的科学问题。2013年,邓宏魁研究组曾使用以四个小分子为主的小分子化合物组合对体细胞进行处理,成功逆转体细胞“发育时钟”,实现了体细胞的“重编程”,取得了化学小分子重编程细胞命运的里程碑突破。在这项研究中,该团队使用纯化学方法,成功的将已经特化的小鼠体细胞诱导成为了可以重新分化发育为各种组织器官类型的“多潜能性”细胞,并将其命名为“化学诱导的多潜能干细胞(CiPS细胞)”。使用化学方法诱导体细胞重编程,摆脱了以往的重编程方法对遗传操纵的依赖,为再生医学开辟了一条新途径。

在这次刊登的最新研究成果中,邓宏魁研究组则使用了另一组全新的小分子化合物组合直接将小鼠成纤维细胞重编程成为了功能神经元。整个诱导过程不经历多潜能干细胞阶段和细胞增殖过程。这些化学诱导的功能神经元(CiN细胞)表达神经元特异的蛋白,能够激发出完整的动作电位,并能和原代神经元形成功能突触联系,表现出较为成熟的功能特性,并主要特化为谷氨酸能神经元亚型。该方法相比较传统的先诱导体细胞重编程获得多潜能干细胞,再分化获得功能细胞方法,直接重编程方法更加简单和直接,并有可能应用于体内直接重编程,成为一种新的治疗疾病的解决方案。

此外,为了明确化学诱导的体细胞直接重编程过程发生的分子机理,邓宏魁研究组进一步研究发现,诱导体细胞命运重编程的化学小分子主要激活了内源的神经命运决定转录因子Ngn2和NeuroD1,并且抑制了成纤维细胞固有的核心转录调控网络,从而最终实现了细胞命运的转变,这些发现为理解细胞命运决定机制,并进一步诱导其它谱系的细胞命运直接重编程提供了重要的思路,有助于人们更好地理解细胞命运的可塑性,以及细胞命运转变的内在机制。

近年来,已有很多研究报道通过使用外源转录因子转基因将体细胞重编程成为多潜能干细胞或有功能的细胞类型。而邓宏魁课题组所采用的化学方法诱导体细胞重编程获得多潜能干细胞(CiPS细胞)和功能神经细胞(CiN细胞)这两项重要研究成果,完全摆脱了细胞命运转变对于转基因的依赖,证实了使用化学方法诱导细胞命运转变的可行性,有助于人们更加深刻的理解体细胞命运的可塑性,给体外重编程体细胞命运、制备不同类型的功能细胞提供了新的策略,为化学诱导方法更加广泛的应用于体细胞重编程和再生医学奠定了基础。

北京大学医学部助理研究员赵扬和北京大学生命科学院柴真教授共同指导了该项研究,邓宏魁教授、赵扬和柴真教授是这项成果的共同通讯作者。在这项研究中,北京大学生命科学院博士研究生李翔发挥了核心作用,李翔、左潇含、景军展是该研究成果的共同第一作者。麻砚涛、王佳茗、刘德芳、熊亮、朱家亮、杜小敏等也在该课题研究中做出了重要贡献。这项研究得到了干细胞研究国家重大科学研究计划、国家自然科学基金委、北昊干细胞与再生医学研究院等的资助。

图1.《Cell Stem Cell》杂志封面

图2. 小分子直接诱导成纤维细胞向神经元的谱系重编程

原文链接:

Small-Molecule-Driven Direct Reprogramming of Mouse Fibroblasts into Functional Neurons

原文摘要:

Recently, direct reprogramming between divergent lineages has been achieved by the introduction of regulatory transcription factors. This approach may provide alternative cell resources for drug discovery and regenerative medicine, but applications could be limited by the genetic manipulation involved. Here, we show that mouse fibroblasts can be directly converted into neuronal cells using only a cocktail of small molecules, with a yield of up to >90% being TUJ1-positive after 16 days of induction. After a further maturation stage, these chemically induced neurons (CiNs) possessed neuron-specific expression patterns, generated action potentials, and formed functional synapses. Mechanistically, we found that a BET family bromodomain inhibitor, I-BET151, disrupted the fibroblast-specific program, while the neurogenesis inducer ISX9 was necessary to activate neuron-specific genes. Overall, our findings provide a “proof of principle” for chemically induced direct reprogramming of somatic cell fates across germ layers without genetic manipulation, through disruption of cell-specific programs and induction of an alternative fate.

来源: Cell Stem Cell 浏览次数:0

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