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运动禁食帮助细胞清除有缺陷的蛋白质

身体适应不断变化的条件和不断变化的生理需求的能力对其生存至关重要。为了确保细胞性能和整个生物体的健康,每个细胞必须能够处理受损或不必要的蛋白质。

现在,哈佛医学院Blavatnik研究所(HMS)的一项研究表明,剧烈运动,禁食和一系列激素可以激活细胞内置的蛋白质处理系统,增强其清除缺陷,有毒或不需要的能力。蛋白质。

该研究结果于2月19日在PNAS上发表,揭示了一种先前未知的机制,这种机制是由激素水平波动引发的,这表明生理条件的变化。

“我们的研究结果显示,人体内置机制可以启动负责废弃蛋白质去除的分子机制,这对于细胞适应新环境的能力至关重要,”该研究的资深作者Alfred Goldberg说。布拉瓦特尼克研究所的细胞生物学教授。

疾病和健康

中的细胞大扫除细胞蛋白质处理机制中的错误可导致错误折叠的蛋白质的积累,其阻塞细胞,干扰其功能,并且随着时间的推移,促进疾病的发展,包括神经退行性疾病,例如神经退行性疾病。作为肌萎缩侧索硬化和阿尔茨海默氏症。

细胞用于去除垃圾蛋白的最佳研究生化系统是遍在蛋白 - 蛋白酶体途径。它涉及用泛素分子标记缺陷或不需要的蛋白质 - 这个过程被称为“死亡之吻” - 标记它们被细胞的蛋白质处理单元(称为26S蛋白酶体)破坏。

Goldberg实验室过去的研究表明,这种机制可以通过提高cAMP分子水平的药物来激活,cAMP是启动级联的化学触发因素,导致细胞内的蛋白质降解,进而启动酶蛋白激酶答:该实验室之前的研究发现,刺激cAMP的药物可以增强有缺陷或有毒蛋白质的破坏,尤其是可导致神经退行性疾病的突变蛋白质。

然而,新的研究结果表明,生理状态的变化和激素的相应变化可以独立于药物来调节这种质量控制过程。Goldberg的实验室此前专注于控制过度活跃的蛋白质分解 - 过量的蛋白质去除,可导致癌症患者的肌肉萎缩或引起几种类型的肌肉萎缩。事实上,一种蛋白酶体抑制剂药物Goldberg和他的研究小组开发的用于研究蛋白质处理活性的药物被广泛用于治疗多发性骨髓瘤,这是一种常见的血癌,其特征是异常的蛋白质积累和过度劳累的蛋白酶体。

相比之下,该团队的最新工作重点是开发相反的治疗方法 - 当细胞过于缓慢时,可以激活细胞的蛋白质处理机器。这些最新发现打开了大门,至少在概念上,正是这种治疗方法。

“我们相信我们的研究结果为开发利用细胞处理蛋白质的天然能力的治疗方法奠定了基础,从而增强了导致疾病的有毒蛋白质的去除,”该研究的首席研究员Jordan VerPlank说道,他是博士后研究员。 Blavatnik研究所的细胞生物学。这些处理可能不一定涉及新分子的设计,而是刺激细胞内置的质量控制能力。

“这确实是一种看待我们能否开启蜂窝式真空吸尘器的新方式,”戈德伯格说。“我们认为这需要开发新型分子,但我们并没有真正意识到我们的细胞不断激活这一过程。

“它的美丽和惊喜是,这种新的治疗方法可能涉及搅动自然的内源性通路,并利用身体预先存在的能力来进行质量控制,”他说。

众所周知,运动有许多有益效果,但研究人员表示,新发现暗示运动和禁食也有助于降低与错误折叠蛋白质(如阿尔茨海默氏症和帕金森症)积聚相关的疾病风险。然而,该团队指出,这种可能性仍有待探索。

在他们的实验中,研究人员分析了运动对四名人类志愿者在剧烈骑自行车前后的大腿肌肉细胞的影响。运动后,这些细胞的蛋白酶体显示出更强的蛋白质降解的分子标记,包括更高水平的cAMP。在麻醉的大鼠的肌肉中观察到相同的变化,其后腿被刺激反复收缩。

禁食 - 即使是短暂的时间 - 也会对细胞的蛋白质分解机制产生类似的影响。禁食12小时的小鼠肌肉和肝细胞中的空腹蛋白酶活性增加,相当于过夜禁食。

在另一轮实验中,研究人员将小鼠的肝细胞暴露于胰高血糖素,胰高血糖素是在食物匮乏期间或血糖水平下降时刺激葡萄糖生成细胞和组织燃料的激素。研究人员观察到胰高血糖素暴露刺激蛋白酶体活性并增强细胞破坏错误折叠蛋白的能力。

暴露于战斗或逃避激素肾上腺素产生类似的效果。肾上腺素,也称为肾上腺素,负责刺激肝脏和肌肉,动员能量储备,在生理压力期间提高心率和肌肉力量。用肾上腺素处理的肝细胞显示出cAMP的显着增加,以及增强的26S蛋白酶体活性和蛋白质降解。肾上腺素暴露也增强了活体大鼠心脏中的蛋白酶体活性 - 蛋白质降解的标志。同样,当研究人员将小鼠肾细胞暴露于血管加压素 - 抗利尿激素,帮助身体保持水分和防止脱水 - 他们也观察到更高水平的蛋白质降解。

总之,这些发现表明蛋白质降解的速率可以在各种组织中迅速上升和下降以响应变化的条件,并且这种变化由激素水平的波动介导。科学家指出,这种反应出人意料地迅速且短暂。例如,暴露于抗利尿激素会在五分钟内触发肾细胞中的蛋白质分解,并在一小时内消退至暴露前水平,实验显示。研究结果表明,刺激cAMP的多种激素似乎具有改变细胞组成的共同机制。长期以来人们都知道它们可以修饰基因表达,但这项最新研究表明,它们通过处理不再需要的蛋白质在细胞清洁过程中发挥着关键作用。

经典概念

的新变化新发现建立在近一个世纪前由HMS医生Walter Cannon首先制作的关于激素生理效应的观察基础上,并在他的书“身体的智慧”(1932)中被优雅地捕获。Cannon的一些最值得注意的工作包括确定肾上腺素的作用机制及其在战斗或逃跑反应中的作用。肾上腺素是其中一种激素,其对蛋白质处理机械的作用现在由戈德堡的最新作品阐明。在一个象征性的巧合中,戈德伯格的实验室占据了Cannon在一百年前对同一种激素进行观察的空间。

戈德伯格说:“我们认为我们的确是一个真正的新古典主义发现,它建立在近一个世纪前的这座建筑物的发现和观察的基础上。”

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