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Cell封面:策反癌细胞,由恶转善

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摘要 : 传统的抗癌策略通常都是杀死肿瘤细胞。发表在6月18日《细胞》(Cell)杂志上的一项新研究则称,或许只需重激活一个基因就可以诱导癌细胞回复为正常组织。

 传统的抗癌策略通常都是杀死肿瘤细胞。发表在6月18日《细胞》(Cell)杂志上的一项新研究则称,或许只需重激活一个基因就可以诱导癌细胞回复为正常组织。

研究人员发现在小鼠中让一个人类大肠癌基因恢复至正常水平,在4天内即可阻止肿瘤生长,重建正常的肠功能。引人注目的是,在2个周之内肿瘤便被清除,数月后也未出现癌症的迹象。这项研究提供了证据证实,恢复一个肿瘤抑制基因的功能可导致肿瘤消退,由此为未来开发出有效的癌症疗法指出了一些新途径。

大肠癌是发达国家第二大癌症死亡原因,每年全世界有近70万人死于这一疾病。“联合化疗作为当前晚期大肠癌的治疗方案,尽管有毒且很大程度上无效,在过去的10年里却也只能以之作为骨干疗法,”论文的资深作者、纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Scott Lowe说。

高达90%的大肠癌都包含肿瘤抑制基因Apc失活突变。尽管人们认为是这些突变引发了大肠癌,但却一直不清楚在癌症已经形成后,Apc失活是否仍对肿瘤生长和生存起重要作用。

论文第一作者、威尔康奈尔医学院的Lukas Dow说:“我们想知道在已形成的癌症中纠正遭到破坏的Apc是否足以阻止肿瘤生长并诱导其消退。”通过实验来解答这一问题一直是一个挑战,因为尝试在癌细胞中恢复缺失或突变基因的功能往往会引发过度的基因活性,导致正常细胞出现其他的问题。

为了克服这一挑战,Lowe和他的研究小组利用一种遗传技术,在新型的大肠癌小鼠模型中以一种精确且可逆的方式来破坏了Apc活性。大多数的现有大肠癌动物模型都主要是在小肠形成肿瘤,而Lowe他们开发的新动物模型则与患者相似在结肠形成了肿瘤。与以往的研究结果一致,在动物中抑制Apc会激活Wnt信号通路——众所周知,这一信号通路控制了细胞增殖、迁移和存活。

研究人员发现,当重新激活Apc时,Wnt信号恢复至正常水平,肿瘤细胞停止增殖,肠细胞恢复正常功能。在2周内肿瘤消退、消失或回复为正常组织,并且在6个月的随访期内都未显现癌症复发迹象。此外,这种方法还可有效治疗包含Kras和p53突变的恶性大肠癌小鼠,大约一半的人类大肠肿瘤都存在Kras和p53突变。

尽管Apc重激活不大可能与其他的癌症类型相关联,这一通用的实验方法有可能具有广泛的意义。Dow 说:“鉴别出肿瘤特异性驱动突变是世界上大多数实验室的一个主要研究焦点。如果我们可以确定哪些类型的突变和改变是驱动肿瘤生长的关键事件,我们将能更好地鉴别出针对个体癌症的最适当疗法。”

Lowe和他的研究小组接下来将探究重激活Apc对于已进展至生成远端转移灶的肿瘤的影响。他们还将继续调查Apc能够如此有效抑制结肠肿瘤生长的原因,以求在未来的某天能够用药物疗法模拟出这一效应。

Lowe说:“当前在大肠癌患者中直接恢复Apc功能还不切实际,过去的证据表明完全阻断Wnt信号有可能会对正常肠细胞造成严重的毒副作用。我们的研究结果表明,采用一些小分子来调节而非阻断Wnt信号通路或许可取得与重激活Apc相似的效应。开展进一步的研究来确定抑制WNT或是相似的方法在临床上是否具有长期的治疗价值至关重要。”

原文标题:Apc Restoration Promotes Cellular Differentiation and Reestablishes Crypt Homeostasis in Colorectal Cancer

原文摘要:The adenomatous polyposis coli (APC) tumor suppressor is mutated in the vast majority of human colorectal cancers (CRC) and leads to deregulated Wnt signaling. To determine whether Apc disruption is required for tumor maintenance, we developed a mouse model of CRC wherby Apc can be conditionally suppressed using a doxycycline-regulated shRNA. Apc suppression produces adenomas in both the small intestine and colon that, in the presence of Kras and p53 mutations, can progress to invasive carcinoma. In established tumors, Apc restoration drives rapid and widespread tumor-cell differentiation and sustained regression without relapse. Tumor regression is accompanied by the re-establishment of normal crypt-villus homeostasis, such that once aberrantly proliferating cells reacquire self-renewal and multi-lineage differentiation capability. Our study reveals that CRC cells can revert to functioning normal cells given appropriate signals and provide compelling in vivo validation of the Wnt pathway as a therapeutic target for treatment of CRC

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