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Cell:美学者在小鼠内实现逆转衰老

摘要 : 2016年12月15日,国际著名学术杂志《Cell》杂志在线发表了美国索尔克生物研究所Juan Carlos Izpisua Belmonte研究员的一篇研究论文 ,论文报道了研究人员通过调节一些关键基因的表达水平,成功诱导分化后的成熟细胞成为胚胎类似细胞,实现了体外逆转小鼠和人类细胞的衰老状态。

 2016年12月15日,国际著名学术杂志《Cell》杂志在线发表了美国索尔克生物研究所Juan Carlos Izpisua Belmonte研究员的一篇研究论文 ,论文报道了研究人员通过调节一些关键基因的表达水平,成功诱导分化后的成熟细胞成为胚胎类似细胞,实现了体外逆转小鼠和人类细胞的衰老状态。此外,研究人员还证实这一方法可以延长早衰小鼠的寿命,促进中年小鼠的损伤修复。

目前,学界的一种观点是衰老是一个表观遗传状态变化的过程,这些变化可以使基因表达更加活跃或受到抑制。索尔克生物研究所的研究人员的工作无疑给这一观点增添了新的证据。在细胞的生命周期中,基因活性不是一成不变的,而是受到多种因素的调节。对于人类来说,可能改变基因活性的因素有:吸烟、污染或者其他环境因素。随着基因活性改变的不断积累,我们的肌肉不再发达,思维逐渐变缓慢,同时我们也更容易受疾病的侵害。

Juan Carlos Izpisua Belmonte认为:“衰老是一个可塑性很高的过程,我们甚至可以操控这一过程。”他们的研究也表明,伴随衰老而产生的一些基因活性改变是可能被逆转的,而且他们的方法可能最终能够用于人类衰老的逆转。简单地说,Belmonte的研究组通过短暂激活四个基因的表达,使成熟细胞重编程为胚胎干细胞,从而让细胞重新进入年轻状态。

他们在小鼠体内激活的这四个基因被称为“山中因子”(Yamanaka factors),因其发现者为山中伸弥而得名,山中伸弥被授予2006年的诺贝尔生理学或医学奖,以表彰他发现这四个基因具有细胞重编程能力的杰出贡献。Belmonte研究组的工作表明,短暂激活这四个基因的表达可以使中年小鼠受损的肌肉和胰腺恢复到年轻状态,还可以使患有早衰症的小鼠寿命延长30%(早衰症会加速儿童的衰老)。

由于山中因子的作用是改变基因的表观遗传状态,因此一些科学家认为,Belmonte的研究为“衰老是一个表观遗传变化的过程”这一观点提供了进一步的证据。David Sinclair是哈佛大学研究衰老的遗传学家,他没有参与Belmonte的研究,但他表示:“我认为表观遗传重编程是逆转衰老的最根本方法,我的实验室的很多研究表明衰老的许多表征由表观遗传改变引起。” 目前,Sinclair的实验室已经在准备一篇论文,阐明人类衰老时的表观遗传变化是由哪些因素引起的。

索尔克研究所的这项研究用到的实验对象是中年小鼠。但是这项研究的第一作者Alejandro Ocampo指出:“理论上,这种表观遗传重编程应该在任何年龄的小鼠或人类细胞上都能起效,甚至是百岁老人的细胞。”他和Belmonte表示,他们会在后续的研究中提高这种方法的效率并且期望得到更好的效果。此外,他们希望将来可以用更实用的小分子来替代现在的用到的山中因子,并希望最终能够将这一方法用到人类逆转衰老上。

Matt Kaeberlein是在华盛顿大学的研究衰老的分子生物学家,他表示:“其他一些研究人员之前就发现山中因子可以使细胞恢复到年轻状态,所以从这一层面上说,索尔克的研究成果并不意外。”但是Kaeberlein同时强调:“在Belmonte之前,没有任何研究表明山中因子的短暂表达可以在动物模型中治疗与衰老相关的疾病,因此这一点才是Belmonte这项工作最重要的意义。”

Kaeberlein说:“Belmonte的研究表明,衰老可能不仅能够被延缓,甚至可以被逆转。这一点非常重要,因为它意味着老人的机体功能有望恢复到青春状态。可以想象,相比于改变每一个细胞的基因,直接改变个体表观遗传组的方法更加实际。”此外,Kaeberlein还提到,这项新研究所观察到的现象,和丧失功能的衰老细胞被清除后的效果类似。Kaeberlein表示:“Belmonte的工作可能使得衰老细胞凋亡,也可能对其实行了重编程,究竟是哪一种我们目前还不清楚。”

Manuel Serrano是西班牙马德里国家癌症研究中心的一名研究衰老的专家,他没有参与这项新研究,但是非常欣赏这项研究。他在电子邮件里写道:“我完全赞同这项研究的结论。这项研究指出表观遗传变化确实是导致衰老的部分原因,而且重编程能够改正这些表观遗传上的错误。这将成为未来抗衰老研究发展的基础。”

索尔克的这项研究同时表明他们对于表观遗传状态的调控是一个非常精细的过程,一旦调控过度便可能导致可怕的后果。研究者发现,当用山中因子长期处理小鼠时,有些小鼠体内产生肿瘤,不到一周便死亡。而当研究者把处理时间从7天降低到2天时,小鼠就可以明显从这种处理中受益。Sinclair认为这个现象应该给想要延长人类寿命的人带来警示。Sinclair说:“我们就像是在玩火,因为表观遗传调控的尺度难以把握,这也使得索尔克的这项研究难以转化成监管机构批准的抗衰老药物。因此Sinclair 认为:“接下来的十年我们需要弄明白:怎样才能使细胞重编程恰到好处,使之恢复到年轻状态但又不会恢复到胚胎干细胞阶段(有无限分裂能力)从而形成肿瘤。”

Sinclari和Kaeberlein都表示,他们希望Belmonte的实验室能够证明普通的小鼠经过同样的基因表观遗传状态改变可以存活更长时间,而不仅仅是治疗衰老相关的疾病。

和其他研究抗衰老的研究者们一样,Belmonte表示他研究衰老起初是为了延长人类的“健康期”,也就是一个人一生中健康生活的时长。而延长“寿命” ,即一个人活着的时长,这样的目标则需要更长的时间和更多的努力去实现。事实上,大多数人在过了中年以后都会不幸患上因衰老而产生的疾病,包括心脏病、癌症、阿尔茨海默病等。因此,Ocampo认为:“其实重要的并不是我们能活多少年,而是我们余生的生活质量能否得到保障。”

Belmonte表示,目前他的团队正在研究衰老过程是在身体各组织同时发生,还是由某些组织或器官调节着衰老这个过程,当行使调节功能的组织机能受损时,整个生物体就开始衰老。他们认为,下丘脑可能对衰老起一定的调节作用。目前普遍认为,下丘脑是调节内脏活动和内分泌活动的较高级神经中枢,它控制着激素分泌,体温调控,情绪变化,饥饿感知和昼夜节律等。

还有一些其他的方法被发现可能有抗衰老效果。比如限制饮食、服用雷帕霉素(rapamycin)和联体结合(parabiosis,一种使年轻小鼠与老年小鼠血液循环系统相沟通的实验手段)。Keaberlein说:“这些多样化的抗衰老策略表明,衰老的机制可能不是单一的,因此我们需要同时运用多种互补方法来延长人类的寿命。”

Sinclair 还提到,研究者发现高浓度的白藜芦醇(一种在红酒中发现的物质)似乎有抗衰老的功效,它能够延缓表观遗传状态改变,并且保护细胞不受表观因子的损害。以上这些方法确实可以逆转衰老的一些表征,比如说肌肉萎缩。但是停止运用这些方法以后,衰老会继续发生。然而,Sinclair告诉我们,Belmonte研究组的工作不同于上述所有方法,理论上,Belmonte的方法可以让你在一次抗衰老因子处理后年轻十岁或二十岁。当衰老再一次来临时,你只需要再接受一次抗衰老因子处理即可。

Sinclair认为,这项研究第一次给人类长命百岁的梦想带来了一丝曙光,并且他表示,他非常愿意用这一方法延长寿命,“毕竟,我这47年真如白驹过隙啊。”

原文链接:

In Vivo Amelioration of Age-Associated Hallmarks by Partial Reprogramming

原文摘要:

Aging is the major risk factor for many human diseases. In vitro studies have demonstrated that cellular reprogramming to pluripotency reverses cellular age, but alteration of the aging process through reprogramming has not been directly demonstrated in vivo. Here, we report that partial reprogramming by short-term cyclic expression of Oct4, Sox2, Klf4, and c-Myc (OSKM) ameliorates cellular and physiological hallmarks of aging and prolongs lifespan in a mouse model of premature aging. Similarly, expression of OSKM in vivo improves recovery from metabolic disease and muscle injury in older wild-type mice. The amelioration of age-associated phenotypes by epigenetic remodeling during cellular reprogramming highlights the role of epigenetic dysregulation as a driver of mammalian aging. Establishing in vivo platforms to modulate age-associated epigenetic marks may provide further insights into the biology of aging.

来源: Cell 浏览次数:0

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