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Cell:浙江大学曹雪涛研究组发现放大抗病毒“信号”的蛋白分子

摘要 : 2017年7月27日,国际著名学术杂志《Cell》杂志在线发表了浙江大学医学院曹雪涛团队题为《甲基转移酶SETD2介导的STAT1甲基化促进了干扰素抗病毒效果》的研究论文,课题组筛选出一种蛋白分子,它能大大增强干扰素的抗病毒效应,从而促进机体对各类病毒的抵抗能力。

2017年7月27日,国际著名学术杂志《Cell》杂志在线发表了浙江大学医学院曹雪涛团队题为《甲基转移酶SETD2介导的STAT1甲基化促进了干扰素抗病毒效果》的研究论文,课题组筛选出一种蛋白分子,它能大大增强干扰素的抗病毒效应,从而促进机体对各类病毒的抵抗能力。曹雪涛院士为通讯作者。

当病毒入侵,干扰素是机体捍卫健康所“派出”的最为关键的细胞因子。干扰素的关键作用在于,它有点像发号施令的“广播站”,在病毒入侵时能调动多种细胞参与抗病毒免疫,从而激活机体的抗病毒能力。它是机体建立抵抗病毒感染、维持免疫稳态的重要防线。在干扰素信号调控异常的情况下,会导致炎症性疾病、慢性感染性疾病发生发展。

目前,人们利用I型干扰素来治疗慢性乙型肝炎,然而,其总体效率较低,治疗效果亟待提高。科学界认为,全面深入认识干扰素抗病毒效应的具体机制以寻找有效防治病毒感染的免疫措施具有重要意义。

通过高通量RNA干扰筛选,医学免疫学国家重点实验室主任曹雪涛院士与浙江大学医学院免疫学研究所博士生陈坤等发现:甲基转移酶SETD2分子能够直接放大干扰素的“信号”,它直接催化干扰素下游信号蛋白分子STAT1的甲基化,调动更多的细胞参与抗病毒反应,促进机体的抗病毒免疫功能。

研究团队发现,甲基转移酶SETD2分子表达对于干扰素抵抗乙型肝炎病毒HBV的发挥至关重要。而当在小鼠的肝细胞中特异性敲除SETD2基因,干扰素抑制HBV体内复制的效应就会降低。

近年来,生物医学的一个研究热点是探究表观遗传学机制在众多生理病理过程中如何发挥重要调节作用。研究揭示了甲基转移酶SETD2分子在促进干扰素抗病毒效应中的重要功能,为临床上研发新的抗病毒药物提供了潜在的研究靶标。该工作进一步完善了干扰素效应信号的调控网络,揭示了SETD2分子直接催化信号蛋白STAT1甲基化修饰的新机制,为免疫调控机制的研究提供了新的思路。研究发现为机体抗病毒免疫的效应机制提出了新观点,也为有效防治病毒感染性疾病提供了新思路和潜在药物研发靶标。

原文链接:

Methyltransferase SETD2-Mediated Methylation of STAT1 Is Critical for Interferon Antiviral Activity

原文摘要:

Interferon-α (IFNα) signaling is essential for antiviral response via induction of IFN-stimulated genes (ISGs). Through a non-biased high-throughput RNAi screening of 711 known epigenetic modifiers in cellular models of IFNα-mediated inhibition of HBV replication, we identified methyltransferase SETD2 as a critical amplifier of IFNα-mediated antiviral immunity. Conditional knockout mice with hepatocyte-specific deletion of Setd2 exhibit enhanced HBV infection. Mechanistically, SETD2 directly mediates STAT1 methylation on lysine 525 via its methyltransferase activity, which reinforces IFN-activated STAT1 phosphorylation and antiviral cellular response. In addition, SETD2 selectively catalyzes the tri-methylation of H3K36 on promoters of some ISGs such as ISG15, leading to gene activation. Our study identifies STAT1 methylation on K525 catalyzed by the methyltransferase SETD2 as an essential signaling event for IFNα-dependent antiviral immunity and indicates potential of SETD2 in controlling viral infections.

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