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Cell:上海交大房静远课题组发表大肠癌研究论文

摘要 : 2017年7月27日,国际著名学术杂志《Cell》杂志在线发表了上海交通大学医学院附属仁济医院消化学科暨上海市消化疾病研究所、癌基因及相关基因国家重点实验室房静远教授科研团队的一篇研究论文

2017年7月27日,国际著名学术杂志《Cell》杂志在线发表了上海交通大学医学院附属仁济医院消化学科暨上海市消化疾病研究所、癌基因及相关基因国家重点实验室房静远教授科研团队的一篇研究论文,研究组通过对大肠癌术后化疗后复发及不复发的患者黏膜组织DNA的测序分析,发现在肿瘤复发患者中肠菌具核梭杆菌(Fusobacteria nucleatum)含量明显升高,并明确了该菌诱导癌细胞自噬而导致化疗耐药与肿瘤的术后复发机制,从而引起大肠癌患者五年生存率降低。研究为通过分析肠道菌群而预测大肠癌预后(即手术标本中具核梭杆菌含量高,预示该患者复发机会大)和预警大肠癌化疗效果(该菌的高含量提示常用化疗药物5-FU和奥沙利铂等疗效欠佳)提供了坚实的基础。房教授的两位博士生为第一作者,洪洁、陈豪燕、陈萦晅三位研究者和美国密歇根大学Weiping Zou教授为共同通讯作者,房静远教授为该文通讯作者。

大肠癌是我国最常见的恶性肿瘤之一, 2015年中国大肠癌发病数占全球24.3%,死亡数占全球22.9%,近年来我国大肠癌的发病率和死亡率还在逐年升高。虽然近年来大肠癌的诊断及治疗方法取得了较大的进展,但大肠癌患者化疗(包括5-FU和奥沙利铂)后复发仍是临床治疗的难点,严重影响着患者预后。近五年来房静远研究团队先后在三个大肠癌术后化疗的临床队列几百例样本中发现和确认大肠癌患者肠道菌群中具核梭杆菌丰度升高可能是最常用的化疗药物5-FU和奥沙利铂等铂类药物耐药及大肠癌患者化疗失败的重要原因。与过去传统的方法比较(包括国际权威的美国癌症联合委员会分期和肿瘤细胞恶性分化程度等),该菌的高含量在预测大肠癌患者预后方面的价值更大。进一步的实验验证发现具核梭杆菌可通过一系列复杂的机制导致大肠癌细胞对化疗药物的抵抗。

研究首次发现具核梭杆菌在大肠癌化疗耐药中的调控作用,并详细阐释了其相应的机制。不仅为通过检测黏膜组织具核梭杆菌丰度而预测预后和预警化疗耐药风险提出了可能的标志物,也为抗肿瘤新药的开发提供了潜在的可行策略。既符合精准医学的要求,也有望改善大肠癌病人的治疗效果,提高生存质量及延长有效生存期。

房静远教授介绍,此次研究成果甚至可为通过根除或减少具核梭杆菌而逆转化疗耐药而改善大肠癌患者术后预后,提供了新的可探索的方法。

灵长类mRNA形成的“老虎机模型”示意图

原文链接:

Fusobacterium nucleatum Promotes Chemoresistance to Colorectal Cancer by Modulating Autophagy

原文摘要:

Gut microbiota are linked to chronic inflammation and carcinogenesis. Chemotherapy failure is the major cause of recurrence and poor prognosis in colorectal cancer patients. Here, we investigated the contribution of gut microbiota to chemoresistance in patients with colorectal cancer. We found thatFusobacterium (F.) nucleatum was abundant in colorectal cancer tissues in patients with recurrence post chemotherapy, and was associated with patient clinicopathological characterisitcs. Furthermore, our bioinformatic and functional studies demonstrated that F. nucleatum promoted colorectal cancer resistance to chemotherapy. Mechanistically, F. nucleatum targeted TLR4 and MYD88 innate immune signaling and specific microRNAs to activate the autophagy pathway and alter colorectal cancer chemotherapeutic response. Thus, F. nucleatum orchestrates a molecular network of the Toll-like receptor, microRNAs, and autophagy to clinically, biologically, and mechanistically control colorectal cancer chemoresistance. Measuring and targeting F. nucleatum and its associated pathway will yield valuable insight into clinical management and may ameliorate colorectal cancer patient outcomes.

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