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Vnn1在肉瘤中的抑癌作用

肿瘤的发展需要对环境压力的持续适应,并涉及到代谢重组(Fouad & Aanei, 2017)。许多肿瘤转向有氧糖酵解(Warburg效应),以在苛刻和竞争的生长条件下优化细胞的适应性和生长(Vander Heiden, Cantley等,2009)。同样,线粒体代谢物也可以部分地从能量产生转向合成代谢(Mullen et al, 2012)。从OXPHOS中分离出的三羧酸循环限制了活性氧的产生,同时保持了高效的糖酵解流。通过限制葡萄糖氧化,Warburg效应有助于anoikis抗性和转移(Lu et al, 2015)。这些代谢转变引发了代谢产物的释放,这些代谢产物在肿瘤和环境中的细胞之间交换。糖酵解细胞产生的乳酸为正在呼吸的肿瘤细胞提供碳(Lisanti等,2013),并调节巨噬细胞极化(Colegio等,2014)。非肿瘤细胞和肿瘤细胞之间的能量资源竞争也被癌症用来逃避免疫反应(Chang et al, 2015)。由于癌细胞可能对新能源上瘾,针对这些间接致癌途径正成为一种有吸引力的抗肿瘤策略(Galluzzi et al, 2013)。此外,识别代谢转移的调节因子应提供肿瘤适应度的生物标志物和具有潜在治疗价值的新代谢产物。

我们发现Vnn1 pantetheinase活性是各种疾病组织耐受胁迫的关键调控因子(Pitari等,2000;Naquet等人,2014)。这种应力诱导酶水解泛酸(pantetheine, PantSH) (Maras et al, 1999)——辅酶A (CoA)的降解产物——生成泛酸酯(维生素B5)和半胱胺(cysteamine,一种小氨基硫醇,翻译后可修饰靶蛋白并影响信号传递(Naquet et al, 2014)。虽然这种酶活性在体内平衡条件下作用有限,但它的诱导反映了肠道对代谢或氧化应激的局部适应(Martin et al, 2004;Berruyer等人,2006),肝脏(Rommelaere, Millet等人,2013b;van Diepen等人,2014;费雷拉(Ferreira et al, 2016)和结缔组织(Dammanahalli et al, 2012)参与愈合过程。

癌症通常被认为是无法治愈的伤口(Dvorak, 1986),我们预计Vnn1在一些肿瘤中可能被诱导表达,并通过代谢重组影响其进展。为了验证这个假设,我们介绍了vnn1 p16Ink4A分子的基因缺失/ p19Arf-deficient小鼠(p16/19−−)自发发展各种肿瘤类型,包括淋巴瘤、肉瘤、癌(沙普利斯等人,2002)和探测是否vnn1不足影响了特定的癌症和调制它们的代谢环境的发展。通过将新的遗传模型与转录组、代谢组学和电子显微镜方法相结合,我们确定了Vnn1 pantetheinase作为侵袭性软组织肉瘤(STS)发展的肿瘤抑制因子。我们的结果首次提供了pantetheinase活性两种产物对肿瘤具有互补作用的实验证据,解释了Vnn1抑制肿瘤生长的基础。具体地说,我们证明泛酸盐的生产可以恢复CoA水平,从而增强线粒体活性,而半胱胺则可以减少糖酵解,防止转化为华宝效应,这是最具侵袭性的肿瘤的特征(Casazza et al, 2014)。综上所述,这些结果表明Vnn1是一种新型的STS预后生物标志物,并提示通过调节CoA和半胱胺水平来调节肿瘤生长速度的新途径。

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