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Cell子刊:北大李子刚研究组和南方科技大汪涛课题组合作揭示黄色葡萄球菌感染新靶点

摘要 : 近日,国际著名学术杂志《Cell》子刊《Cell Chemical Biology》杂志在线发表了北京大学李子刚教授研究组和南方科技大学生物系汪涛副教授合作题为“Structure-based Identification of a Potent Inhibitor Targeting Stp1-mediated Virulence Regulation in Staphylococcus aureus”的论文,研究首次报道了金黄色葡萄球菌丝氨酸/苏氨酸磷酸酶Stp1的晶体结构,并发现靶向Stp1的抑制剂

 近日,国际著名学术杂志《Cell》子刊《Cell Chemical Biology》杂志在线发表了北京大学李子刚教授研究组和南方科技大学生物系汪涛副教授合作题为“Structure-based Identification of a Potent Inhibitor Targeting Stp1-mediated Virulence Regulation in Staphylococcus aureus”的论文,研究首次报道了金黄色葡萄球菌丝氨酸/苏氨酸磷酸酶Stp1的晶体结构,并发现靶向Stp1的抑制剂,揭示Stp1是一个潜在的抗金黄色葡萄球菌感染新靶点。 北京大学李子刚教授与南方科技大学汪涛教授为论文的共同通讯作者。

抗生素滥用给予细菌强大的选择压力,催生耐药菌的出现。其中,“超级细菌”耐甲氧西林金黄色葡萄球菌呈现多重耐药已成为临床治疗的难点,这迫切需要我们转变思路发展新型抗细菌感染药物。在金葡菌致病过程中,多种毒力因子充当“武装”在“攻城略地”中起着关键作用。理论上通过靶向细菌生长非必需的毒力调控因子,可能在降低细菌感染的同时减少选择压力并降低耐药菌的出现。前期的研究发现Stp1是金黄色葡萄球菌的一个重要的毒力调控因子,通过抑制Stp1来解除其“武装”,有望降低感染且避免耐药菌出现。在2015年的研究工作中报道了Stp1的第一个抑制剂5,5'-亚甲基二水杨酸 (MDSA) (ChemBioChem, 2015,16:1035-40)。

在论文中,研究人员首次解析了Stp1的X射线晶体结构,并发现第四个金属离子是Stp1活性所必需的,这在同源家族中从未报道过。随后,我们结合三维空间结构信息优化筛选鉴定得到一个抑制活性和选择性更好的抑制剂金精三羧酸(ATA)。体外的实验表明ATA能通过靶向Stp1来抑制金黄色葡萄球菌分泌相关毒力因子,ATA不抑制金黄色葡萄球菌的体外生长,却能明显抑制其对小鼠的感染。该研究揭示了Stp1是一个可行的抗金黄色葡萄球菌感染的药物靶点,为抗生素替代物,特别是抗毒力药物的抗细菌感染研发提供了一条新的路径。

原文链接:

Structure-based Identification of a Potent Inhibitor Targeting Stp1-Mediated Virulence Regulation in Staphylococcus aureus

原文摘要:

The increasing threats of antibiotic resistance urge the need for developing new strategies against bacterial infections. Targeting eukaryotic-like Ser/Thr phosphatase Stp1-mediated virulence regulation represents a promising approach for combating staphylococcal infection yet to be explored. Here, we report the 2.32-Å resolution crystal structure of Stp1. Stp1 binds an unexpected fourth metal ion, which is important for Stp1's enzymatic activity as demonstrated by amino acid substitution studies. Inspired by the structural details of Stp1, we identified a potent and selective Stp1 inhibitor, aurintricarboxylic acid (ATA). Transcriptome analysis and biochemical studies supported Stp1 as the target of ATA inhibition within the pathogen, preventing upregulation of virulence genes. Notably, ATA did not affect in vitro growth ofStaphylococcus aureus, while simultaneously attenuating staphylococcal virulence in mice. Our findings demonstrate that ATA is a potent anti-virulence compound against staphylococcal infection, laying the foundation for further developing new scaffolds for Stp1-targeted small molecules.

来源: Cell Chemical Biology 浏览次数:0

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