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Mol Cell:北生所王晓东实验组揭示细胞色素C释放新机制

摘要 : 2016年7月21日, 国际著名学术杂志《Cell》子刊《Molecular Cell》杂志在线发表了北京生命科学研究所王晓东实验室和张志远实验室合作题为“A Small Molecule That Protects the Integrity of the Electron Transfer Chain Blocks the Mitochondrial Apoptotic Pathway”的研究论文

 2016年7月21日, 国际著名学术杂志《Cell》子刊《Molecular Cell》杂志在线发表了北京生命科学研究所王晓东实验室和张志远实验室合作题为“A Small Molecule That Protects the Integrity of the Electron Transfer Chain Blocks the Mitochondrial Apoptotic Pathway”的研究论文,论文同时被选为当期《Molecular Cell》杂志封面文章。王晓东实验室的博士后蒋显是本文的第一作者。王晓东博士为本文的通讯作者。

20年前,王晓东实验室发现电子传递链的组成分子之一细胞色素C从线粒体释放到细胞质后,可以激活促凋亡蛋白酶caspase。继而他们进一步发现了细胞色素C激活caspase的生化路径。但是,细胞色素C在凋亡刺激下从线粒体释放的机制仍然是凋亡研究领域一个尚未解决的问题。前人的研究,尤其是已逝的Stanley Korsmeyer在哈佛医学院的实验室的研究阐释,当Bax 和Bak 蛋白被Bim或tBid等BH3-only蛋白激活后,可能成为细胞色素C从线粒体释放的“通道”。Bax和Bak形成寡聚化的蛋白复合体,这些复合体被认为是细胞色素C经过的通道或孔。

王晓东实验室建立了一个凋亡的细胞体系,通过诱导表达Bim或tBid,可强烈诱导细胞同步凋亡。利用这个体系,他们阐明了线粒体蛋白酶OMA1通过切割OPA1导致线粒体内膜嵴的重构,并且这些线粒体事件是细胞色素C释放所必须的(Jiang et al., PNAS,2014)。他们还利用这个细胞凋亡系统对一个包含二十多万个化合物的化合物库进行化合物筛选。然后对其中能够抑制细胞凋亡的化合物进行分析和药物化学的改进,得到了一个高活性的化合物。这个化合物可以抑制细胞色素C释放和OMA1激活但不抑制Bax 和Bak激活,表明它作用在线粒体内部。

在文章中,作者发现这个化合物的靶蛋白是电子传递链的组成蛋白之一,琥珀酸脱氢酶亚基B(SDHB)。这个化合物通过与SDHB共价结合,抑制细胞凋亡过程中电子传递链超复合体的解聚,使电子传递链在Bax 和Bak激活后仍保持功能。这个化合物能够在凋亡刺激下使细胞保持生长,这类化合物在这篇文章中还是首次报道。此外,它还在大鼠的帕金森疾病模型中表现出显著疗效。

原文链接:

A Small Molecule That Protects the Integrity of the Electron Transfer Chain Blocks the Mitochondrial Apoptotic Pathway

原文摘要:

In response to apoptotic stimuli, mitochondria in mammalian cells release cytochrome c and other apoptogenic proteins, leading to the subsequent activation of caspases and apoptotic cell death. This process is promoted by the pro-apoptotic members of the Bcl-2 family of proteins, such as Bim and Bax, which, respectively, initiate and execute cytochrome c release from the mitochondria. Here we report the discovery of a small molecule that efficiently blocks Bim-induced apoptosis after Bax is activated on the mitochondria. The cellular target of this small molecule was identified to be the succinate dehydrogenase subunit B (SDHB) protein of complex II of the mitochondrial electron transfer chain (ETC). The molecule protects the integrity of the ETC and allows treated cells to continue to proliferate after apoptosis induction. Moreover, this molecule blocked dopaminergic neuron death and reversed Parkinson-like behavior in a rat model of Parkinson’s disease.

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