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Mol Cell:中科院神经所蔡时青研究组解析离子通道结构和功能形成机制

摘要 : 2016年12月5日,国际著名学术杂志《Cell》子刊《Molecular Cell》杂志在线发表了中国科学院上海生命科学研究院神经科学研究所、神经科学国家重点实验室以及中科院脑科学与智能技术卓越创新中心蔡时青研究组题为“钾离子通道四聚化组装需要内质网伴侣分子参与”的研究论文。

 2016年12月5日,国际著名学术杂志《Cell》子刊《Molecular Cell》杂志在线发表了中国科学院上海生命科学研究院神经科学研究所、神经科学国家重点实验室以及中科院脑科学与智能技术卓越创新中心蔡时青研究组题为“钾离子通道四聚化组装需要内质网伴侣分子参与”的研究论文。研究揭示了钾离子通道结构与功能形成的分子机制,为离子通道相关疾病机制和干预研究提供了新的线索。博士研究生李凯和江强为论文第一作者,蔡时青研究员为论文通讯作者。

离子通道选择性地跨膜通透离子,是生物体电活动的分子基础。它参与神经传导、心脏跳动、肌肉收缩和腺体分泌等诸多生命过程。离子通道需要多个亚基组装在一起,形成有功能的蛋白复合物。离子通道多亚基组装和功能形成过程通常发生在细胞内质网中,但具体的分子机制仍不清楚。通过正向遗传学方法,研究人员发现一个定位于内质网上的伴侣分子DNJ-1影响线虫ERG家族钾离子通道合成过程。人的DNJ-1同源蛋白DNAJB12 和DNAJB14也可以调控人类hERG钾离子通道合成。hERG钾离子通道功能失常会导致长QT综合症,造成猝死。下调DNAJB12 和DNAJB14功能会导致心肌细胞产生类似长QT综合症的一些电生理特征,如:动作电位时程延长,产生早后去极化现象;而提高细胞内伴侣分子表达量可以恢复一些在长QT综合症病人中发现的hERG突变体功能。进一步研究发现,DNAJB12 和DNAJB14稳定hERG新生蛋白,促进它们四聚化形成有功能的离子通道复合物。这些伴侣分子以四聚体和二聚体形式存在,解聚的伴侣分子仍然保留了稳定离子通道新生蛋白的功能,但不能促进离子通道亚基组装。

该研究还发现内质网上的伴侣分子蛋白能够促进其它离子通道的折叠和聚合,表明离子通道的结构和功能形成需要内质网伴侣分子参与是一种普遍机制,为离子通道相关疾病研究提供了新的思路和潜在的分子靶点。另外,由于通常认为内质网伴侣分子防止新生蛋白在合成过程中相互聚集,并参与蛋白质量控制过程;该研究因而也揭示了内质网伴侣分子一种新的功能。

(A)体外重现DNAJB12促进hERG四聚化组装。(B)体外重现DNAJB12促进hERG四聚化组装。(C)共表达DNAJB12或DNAJB14可以促进hERG在体外脂质体上形成有功能的离子通道。(D)模式图:定位在内质网上伴侣分子促进ERG家族钾离子通道四聚化组装

原文链接:

Tetrameric Assembly of K+ Channels Requires ER-Located Chaperone Proteins

原文摘要:

Tetrameric assembly of channel subunits in the endoplasmic reticulum (ER) is essential for surface expression and function of K+ channels, but the molecular mechanism underlying this process remains unclear. In this study, we found through genetic screening that ER-located J-domain-containing chaperone proteins (J-proteins) are critical for the biogenesis and physiological function of ether-a-go-go-related gene (ERG) K+ channels in both Caenorhabditis elegans and human cells. Human J-proteins DNAJB12 and DNAJB14 promoted tetrameric assembly of ERG (and Kv4.2) K+ channel subunits through a heat shock protein (HSP) 70-independent mechanism, wheras a mutated DNAJB12 that did not undergo oligomerization itself failed to assemble ERG channel subunits into tetramers in vitro and in C. elegans. Overexpressing DNAJB14 significantly rescued the defective function of human ether-a-go-go-related gene (hERG) mutant channels associated with long QT syndrome (LQTS), a condition that predisposes to life-threatening arrhythmia, by stabilizing the mutated proteins. Thus, chaperone proteins are required for subunit stability and assembly of K+ channels.

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