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Mol Cell:北生所杜立林研究组发现新基因组保护机制

摘要 : 2017年5月25日,国际著名学术杂志《Cell》子刊《Molecular Cell》在线发表了北京生命科学研究院杜立林实验室题为“SUMO-Targeted DNA Translocase Rrp2 Protects the Genome from Top2-Induced DNA Damage”的研究论文。

2017年5月25日,国际著名学术杂志《Cell》子刊《Molecular Cell》在线发表了北京生命科学研究院杜立林实验室题为“SUMO-Targeted DNA Translocase Rrp2 Protects the Genome from Top2-Induced DNA Damage”的研究论文。研究论文发现一个名为Rrp2的DNA移位酶通过阻止DNA拓扑异构酶Ⅱ(Top2)的降解来避免Top2毒剂(Top2 poisons)所造成的基因组损伤。杜立林实验室博士后魏祎为论文的第一作者,杜立林博士为本文的通讯作者。

Top2毒剂通过稳定Top2反应过程中形成的Top2与DNA共价连接的中间体,对基因组稳定性造成影响。一些Top2毒剂如依托泊苷(etoposide)等被应用于癌症的临床治疗。还有多种Top2毒剂以天然产物的形式在自然界和人们的日常饮食中广泛存在。因此研究细胞抵御Top2毒剂的机制有重要的理论和应用意义。

杜立林实验室的研究人员通过对裂殖酵母全基因组缺失突变体文库的筛选发现DNA移位酶Rrp2的缺失会显著增强细胞对依托泊苷的敏感性。这一表型与Top2的苏素化(SUMOylation)修饰相关。他们证明在Rrp2缺失突变体中,苏素靶向的泛素连接酶(SUMO-targeted ubiquitin ligase, STUbL)促进被苏素修饰的Top2的降解,从而在基因组上有共价连接的Top2的位置造成更严重的DNA损伤。Rrp2具有苏素结合能力,能与STUbL竞争结合被苏素修饰的Top2分子;同时Rrp2利用移位酶活性,将被苏素修饰的Top2从DNA上移除。通过上述两种机制,Rrp2抑制了STUbL对Top2的降解。另外,他们还发现芽殖酵母中Rrp2的同源蛋白Uls1也行使类似的抵御Top2毒剂的功能,说明这一基因组保护机制在真核生物中普遍存在。

原文链接:

SUMO-Targeted DNA Translocase Rrp2 Protects the Genome from Top2-Induced DNA Damage

原文摘要:

The action of DNA topoisomerase II (Top2) creates transient DNA breaks that are normally concealed inside Top2-DNA covalent complexes. Top2 poisons, including ubiquitously present natural compounds and clinically used anti-cancer drugs, trap Top2-DNA complexes. Here, we show that cells actively prevent Top2 degradation to avoid the exposure of concealed DNA breaks. A genome-wide screen revealed that fission yeast cells lacking Rrp2, an Snf2-family DNA translocase, are strongly sensitive to Top2 poisons. Loss of Rrp2 enhances SUMOylation-dependent ubiquitination and degradation of Top2, which in turn increases DNA damage at sites wher Top2-DNA complexes are trapped. Rrp2 possesses SUMO-binding ability and prevents excessive Top2 degradation by competing against the SUMO-targeted ubiquitin ligase (STUbL) for SUMO chain binding and by displacing SUMOylated Top2 from DNA. The budding yeast homolog of Rrp2, Uls1, plays a similar role, indicating that this genome protection mechanism is widely employed, a finding with implications for cancer treatment.

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