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Mol Cell:中科院生物物理所张宏研究组揭示内质网调控自噬小体形成分子机制

摘要 : 2017年9月7日,国际著名学术杂志《Cell》子刊《Molecular Cell》在线发表了中国科学院生物物理研究所张宏课题组的研究论文

2017年9月7日,国际著名学术杂志《Cell》子刊《Molecular Cell》在线发表了中国科学院生物物理研究所张宏课题组的研究论文,论文题为The ER-localized transmembrane protein EPG-3/VMP1 regulates SERCA activity to control ER-isolation membrane contacts for autophagosome formation,研究论文作为封面文章,论文阐述了张宏课题组前期研究发现的、多细胞生物特有的、自噬蛋白EPG-3/VMP1参与内质网(ER)调控自噬小体形成过程的机制。

自噬(autophagy)是生物体内高度保守的降解途径。细胞通过形成双层膜结构的自噬小体,包裹部分细胞质或受损细胞器,并将之运送到溶酶体进行降解,这一过程被称为自噬。自噬是细胞清除自身垃圾,维持稳态平衡的重要生命过程。人们先前对自噬分子机制的认识主要来源于单细胞酵母,而多细胞生物体内的自噬过程更为复杂,存在多个酵母中没有的步骤。例如,自噬小体的形成过程中,隔离膜(IM)与ER存在着广泛的相互作用,但这种相互作用的形成、维持以及解离的分子机制尚不清楚。

张宏课题组前期研究利用线虫进行遗传筛选发现了多个多细胞生物特有的自噬基因,其中包括EPG-3(哺乳动物中同源蛋白为VMP1)。科研人员发现,EPG-3/VMP1定位于内质网上,调控ER-IM的相互作用。VMP1缺失会导致IM与ER的稳定结合,从而阻断自噬小体的正常形成。他们还发现WIPI2作为衔接蛋白,与ULK1/FIP200复合体及PI(3)P的相互作用,帮助ER-IM互作的建立和维持,在VMP1缺失细胞中这些相互作用显著增强。除了ER-IM互作外,VMP1还可以广泛调节ER与其他细胞器,包括脂滴(LD)、线粒体和胞内体的相互作用。进一步研究发现,VMP1是通过激活ER上的钙通道SERCA(肌浆网钙ATP酶)来调节ER与其他细胞器互作的解离。SERCA抑制剂thapsigargin(TG)同样可以增加ER与其他细胞器的互作。研究不仅揭示了ER-IM互作建立及解离的机制,也阐明了VMP1通过调节SERCA的活性负相调控ER与其他细胞器的互作。

多细胞生物特有的自噬蛋白EPG-3/VMP1参与内质网(ER)调控自噬小体的形成。在EPG-3/VMP1敲除细胞中,内质网与细胞器的互作显著增加,如同雨后水珠粘挂在蜘蛛网上。

原文链接:

The ER-Localized Transmembrane Protein EPG-3/VMP1 Regulates SERCA Activity to Control ER-Isolation Membrane Contacts for Autophagosome Formation

原文摘要:

During autophagosome formation in mammalian cells, isolation membranes (IMs; autophagosome precursors) dynamically contact the ER. Here, we demonstrated that the ER-localized metazoan-specific autophagy protein EPG-3/VMP1 controls ER-IM contacts. Loss of VMP1 causes stable association of IMs with the ER, thus blocking autophagosome formation. Interaction of WIPI2 with the ULK1/FIP200 complex and PI(3)P contributes to the formation of ER-IM contacts, and these interactions are enhanced by VMP1 depletion. VMP1 controls contact formation by promoting SERCA (sarco[endo]plasmic reticulum calcium ATPase) activity. VMP1 interacts with SERCA and prevents formation of the SERCA/PLN/SLN inhibitory complex. VMP1 also modulates ER contacts with lipid droplets, mitochondria, and endosomes. These ER contacts are greatly elevated by the SERCA inhibitor thapsigargin. Calmodulin acts as a sensor/effector to modulate the ER contacts mediated by VMP1/SERCA. Our study provides mechanistic insights into the establishment and disassociation of ER-IM contacts and reveals that VMP1 modulates SERCA activity to control ER contacts.

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