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Mol Cell:浙江大学刘伟教授课题组发表自噬调控新机制

摘要 : 2017年10月12日,国际著名学术杂志《Cell》子刊《Molecular Cell》在线发表了浙江大学医学院刘伟教授实验室题为“mTORC1 Phosphorylates Acetyltransferase p300 to Regulate Autophagy and Lipogenesis”的研究论文,论文报道了自噬调控新机制。

2017年10月12日,国际著名学术杂志《Cell》子刊《Molecular Cell》在线发表了浙江大学医学院刘伟教授实验室题为“mTORC1 Phosphorylates Acetyltransferase p300 to Regulate Autophagy and Lipogenesis”的研究论文,论文报道了自噬调控新机制。刘伟实验室博士生万伟是该文的第一作者。

作为哺乳动物中唯一的III 型磷脂酰肌醇激酶(PI3K-III),VPS34催化底物磷脂酰肌醇(PI)磷酸化生成的3-磷酸磷脂酰肌醇(PI3P)为自噬体形成所必需。迄今的研究表明,VPS34与其调控蛋白作用形成核心复合物是激活其活性的主要机制。上月研究中,刘伟组发现依赖乙酰转移酶p300的乙酰化修饰不仅影响VPS34核心复合物的形成,更直接决定VPS34与其底物PI的相互作用。研究还揭示了这一新机制在启动经典自噬和非经典自噬中的重要意义,及其对细胞内膜运输的潜在重大影响。相关论文:Mol Cell:浙江大学刘伟教授课题组发表细胞自噬研究进展

接下来,在对p300活性的研究中,他们发现,调控细胞生长和代谢的重要蛋白复合物mTORC1通过磷酸化p300,解除p300的分子内抑制作用,促进p300的激活。功能研究发现,mTORC1-p300通路在自噬起始和脂质生成的过程中发挥重要调控作用,提示该通路在协调细胞内分解代谢和合成代谢过程中扮演关键角色。研究建立了细胞内调控基因表达和细胞代谢两大重要蛋白(蛋白复合物)mTORC1和p300之间的直接调控关系,确定了p300在介导mTORC1信号中的重要地位。同时,也为p300在其辅酶乙酰-CoA浓度没有显著变化环境中的活性改变和功能发挥提供了解释和依据。

原文链接:

mTORC1 Phosphorylates Acetyltransferase p300 to Regulatehttp://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(17)30698-6  Autophagy and Lipogenesis

原文摘要:

Acetylation is increasingly recognized as one of the major post-translational mechanisms for the regulation of multiple cellular functions in mammalian cells. Acetyltransferase p300, which acetylates histone and non-histone proteins, has been intensively studied in its role in cell growth and metabolism. However, the mechanism underlying the activation of p300 in cells remains largely unknown. Here, we identify the homeostatic sensor mTORC1 as a direct activator of p300. Activated mTORC1 interacts with p300 and phosphorylates p300 at 4 serine residues in the C-terminal domain. Mechanistically, phosphorylation of p300 by mTORC1 prevents the catalytic HAT domain from binding to the RING domain, thereby eliminating intra-molecular inhibition. Functionally, mTORC1-dependent phosphorylation of p300 suppresses cell-starvation-induced autophagy and activates cell lipogenesis. These results uncover p300 as a direct target of mTORC1 and suggest that the mTORC1-p300 pathway plays a pivotal role in cell metabolism by coordinately controlling cell anabolism and catabolism.

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