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Mol Cell:中山大学松阳洲教授课题组揭示着丝粒BUB3-BUB1蛋白复合体调控端粒DNA复制机制

摘要 : 2018年5月3日,国际著名学术杂志《Cell》子刊《Molecular Cell》在线发表了中山大学生命科学学院松阳洲教授课题组题为“The BUB3-BUB 1 Complex Promotes Telomere DNA Replication”的研究论文

2018年5月3日,国际著名学术杂志《Cell》子刊《Molecular Cell》在线发表了中山大学生命科学学院松阳洲教授课题组题为“The BUB3-BUB 1 Complex Promotes Telomere DNA Replication”的研究论文,论文首次报道了真核生物有丝分裂纺锤体检验点BUB3-BUB1蛋白复合体在S期具有调控端粒DNA复制的功能。同时,该研究发现BUB3-BUB1蛋白复合体调控端粒复制依赖于BUB3的端粒结合能力和BUB1的激酶活性,BUB1通过磷酸化端粒结合蛋白TRF1的S296位点,促进解旋酶BLM的招募,进而实现对端粒DNA复制的调节。生命科学学院博士后李锋为论文的第一作者,松阳洲教授和马文宾教授为论文的通讯作者。

端粒是位于真核生物染色体末端的特殊结构,端粒长度决定了一个细胞的寿命。端粒DNA由于受其高度重复的短片段特性,在DNA复制过程中容易形成G4等复杂二级结构,从而阻碍了端粒的正常复制。然而DNA聚合酶如何克服重重困难完成DNA的复制依然不是很清楚。BLM作为一个解旋酶已被报道参与端粒DNA复制过程中二级结构的解旋,但对其的调控因子依旧知之甚少。

BUB3和BUB1蛋白是有丝分裂纺锤体检验点复合物的重要组成成分,现有的研究主要集中在在有丝分裂时期,对于其在细胞间期的功能还鲜有报道。松阳洲课题组研究了BUB3和BUB1在细胞周期过程中的定位变化,发现它们在S期特异的定位在端粒上。通过siRNA敲低BUB3或BUB1会导致端粒碎片化,端粒缩短和缺失。通过BrdU氯化铯密度梯度离心联合端粒探针杂交实验,缺失BUB3或BUB1蛋白的端粒复制也受到严重的影响。经过质谱分析,课题组发现了BUB1激酶调控的底物TRF1的磷酸化位点,经过验证,该位点正是影响在端粒DNA复制过程中BLM招募的关键位点。

这项研究为着丝粒和端粒两大真核生物异染色质区域建立了联系,它们之间的共通调控通路依然值得继续挖掘,同时该研究也为端粒DNA复制研究提供了新的思路。

着丝粒BUB3-BUB1蛋白复合体调控端粒DNA复制机制

原文链接:

The BUB3-BUB 1 Complex Promotes Telomere DNA Replication

原文摘要:

Telomeres and telomere-binding proteins form complex secondary nucleoprotein structures that are critical for genome integrity but can present serious challenges during telomere DNA replication. It remains unclear how telomere replication stress is resolved during S phase. Here, we show that the BUB3-BUB1 complex, a component in spindle assembly checkpoint, binds to telomeres during S phase and promotes telomere DNA replication. Loss of the BUB3-BUB1 complex results in telomere replication defects, including fragile and shortened telomeres. We also demonstrate that the telomere-binding ability of BUB3 and kinase activity of BUB1 are indispensable to BUB3-BUB1 function at telomeres. TRF2 targets BUB1-BUB3 to telomeres, and BUB1 can directly phosphorylate TRF1 and promote TRF1 recruitment of BLM helicase to overcome replication stress. Our findings have uncovered previously unknown roles for the BUB3-BUB1 complex in S phase and shed light on how proteins from diverse pathways function coordinately to ensure proper telomere replication and maintenance.

 

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