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意外发现可能导致对ALS进行新的治疗干预

由于亚利桑那大学研究人员出乎意料的发现,对肌萎缩性侧索硬化症(又称ALS或Lou Gehrig病)的治疗性干预措施可能即将出现。

ALS是运动神经元的进行性退化,导致人们失去活动能力,最终失去说话,进食和呼吸的能力。

在患有ALS和其他神经退行性疾病的患者的神经元细胞中,经常在分子垃圾束中发现两种蛋白质-TDP-43和FUS,这些蛋白质称为聚集体,可以累积至致命水平。

目前尚不清楚TDP-43聚集体本身是否真的有毒,或者是否表明细胞中的情况已经变得非常糟糕,这是其最后一次冰雹玛丽试图使事情井然有序。这些聚集体可能是有毒的,因为它们捕获了其他有用的分子,而没有让它们发挥作用。

另外,聚集体的积累进一步减慢了内吞作用途径,在细胞内形成了负反馈回路。

“如果我们通过遗传或化学方式阻止该途径,那么TDP-43蛋白就会积聚并变得超级有毒。就ALS疗法而言,最酷的事情是我们也可以采取相反的行动,” Buchan说。他说:“我们可以通过过度表达内吞作用途径来使内吞作用更好地发挥作用,例如放下油门踏板,这样可以非常快地进行。当我们这样做时,TDP-43聚集体将被真正有效地清除,并且不再具有毒性。 ”

这篇论文的许多实验都是在酵母细胞中进行的,但是根据最初的发现,一般的发现可能会转化为人类细胞。Buchan将酵母称为“强大的遗传工具”,用于了解细胞过程,包括人类疾病的过程。

尽管布坎实验室的结果出乎意料-“如果我从教科书上摘下教科书,它会说内吞作用是针对细胞外而不是细胞内的东西,所以它仍然很异端,”他说-还有其他数据表明内吞作用的实验室也可以清除已经内在化的蛋白质。

下一步是确定TPD-43和FUS如何进入内吞途径,然后开发使内吞作用在这些细胞中更好发挥作用的方法。

布坎说:“有许多遗传方法可以做到这一点,但目前还不是化学方法。”“我们认为,如果我们有一种抑制内吞作用负调节剂的药物,那么该途径将走得更快。我们对下一步该怎么做有一些想法。”

研究结果发表在“分子与细胞生物学”杂志上。Buchan的合著者包括本科生Amanda Warner,前博士后研究员Guangbo Liu,研究生Aaron Byrd,前研究生Fen Pei,助理研究科学家Eman Basha和前实验室技术员Allison Buchanan。

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