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Neuron:北京大学周专研究组揭示初级感觉神经元中钙离子非依赖电压依赖分泌的机制

摘要 : 2017年11月22日,国际著名学术杂志《Cell》子刊、神经生物学顶级学术期刊《Neuron》杂志在线发表了北京大学分子医学研究所周专实验室题为“CaV2.2 Gates Calcium-Independent but Voltage-Dependent Secretion in Mammalian Sensory Neurons”的论文。

2017年11月22日,国际著名学术杂志《Cell》子刊、神经生物学顶级学术期刊《Neuron》杂志在线发表了北京大学分子医学研究所周专实验室题为“CaV2.2 Gates Calcium-Independent but Voltage-Dependent Secretion in Mammalian Sensory Neurons”的论文。研究首次揭示了哺乳动物初级感觉神经元内一种特殊分泌形式,钙离子非依赖电压依赖分泌(CiVDS)的分子机制。柴祖映、黄荣、王媛、王昌河为本文共同第一作者,周专研究员为通讯作者。

神经分泌是神经科学最基本的问题之一。经典的囊泡分泌模型是由动作电位激活细胞膜上的电压门控钙离子通道,介导钙离子内流从而引发钙离子依赖的分泌(CDS)。2002年周专小组在nature neuroscience上发表文章报道在大鼠初级感觉神经元中除了经典的CDS,还存在一种特殊的囊泡分泌模式——CiVDS。经过十几年不断的努力探索,结合分子生化、载体基因沉默、超分辨荧光动态成像以及电生理等一系列的手段,我们揭示了CiVDS的分子机制以及分泌物:在大鼠初级感觉神经元中电压门控N型钙离子通道(Cav2.2)与囊泡分泌所必须的SNARE蛋白偶联在一起,当发生动作电位时Cav2.2发生构象变化直接通过SNARE蛋白拉动囊泡发生融合,从而释放出ATP(插图)。

研究不仅让大家对教科书中的囊泡分泌模型有了更新的认识,也为以后揭示CiVDS的生理功能奠定了基础。初级感觉神经元在体内负责疼痛感知,CiVDS分子机制的揭示可能为探索治疗包括疼痛在内的神经疾病提供了新的机理。

原文链接:

CaV2.2 Gates Calcium-Independent but Voltage-Dependent Secretion in Mammalian Sensory Neurons

原文摘要:

Action potential induces membrane depolarization and triggers intracellular free Ca2+ concentration (Ca2+)-dependent secretion (CDS) via Ca2+ influx through voltage-gated Ca2+ channels. We report a new type of somatic exocytosis triggered by the action potential per se—Ca2+-independent but voltage-dependent secretion (CiVDS)—in dorsal root ganglion neurons. Here we uncovered the molecular mechanism of CiVDS, comprising a voltage sensor, fusion machinery, and their linker. Specifically, the voltage-gated N-type Ca2+ channel (CaV2.2) is the voltage sensor triggering CiVDS, the SNARE complex functions as the vesicle fusion machinery, the “synprint” of CaV2.2 serves as a linker between the voltage sensor and the fusion machinery, and ATP is a cargo of CiVDS vesicles. Thus, CiVDS releases ATP from the soma while CDS releases glutamate from presynaptic terminals, establishing the CaV2.2-SNARE “voltage-gating fusion pore” as a novel pathway co-existing with the canonical “Ca2+-gating fusion pore” pathway for neurotransmitter release following action potentials in primary sensory neurons.

 

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