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Stem Cell Reports:同济大学高绍荣课题组发现提高小鼠细胞重编程效率的因子

摘要 : 2017年10月12日,国际著名学术杂志《Cell》子刊《Stem Cell Reports》杂志在线发表了同济大学生命科学与技术学院高绍荣教授课题组题为“Oocyte specific homeobox 1, Obox1, facilitates reprogramming by promoting mesenchymal-to-epithelial transition and mitigating cell hyper-proliferation”的研究论文

2017年10月12日,国际著名学术杂志《Cell》子刊《Stem Cell Reports》杂志在线发表了同济大学生命科学与技术学院高绍荣教授课题组题为“Oocyte specific homeobox 1, Obox1, facilitates reprogramming by promoting mesenchymal-to-epithelial transition and mitigating cell hyper-proliferation”的研究论文,论文发现Obox1作为一个卵源因子可以显著提高小鼠体细胞重编程效率,并阐释了其作用机制。高绍荣教授课题组的博士生吴丽为本文第一作者,高绍荣教授、康岚教授和乐融融助理教授为本文的共同通讯作者。

终末分化的体细胞可以通过体细胞核移植(SCNT)或者通过转入外源性重编程因子Oct4、Sox2、Klf4及以c-Myc,即诱导性多能干细胞(iPSC)技术,重编程至多能性甚至全能性状态。与SCNT相比,由于iPSC技术简单、且不涉及伦理问题,因此,具有重要的科研价值和更广泛的临床应用前景;但是,iPSC的诱导效率低、耗时长,如何提高iPSC的诱导效率是体细胞重编程领域亟待解决的问题之一。

哺乳动物卵母细胞可以将终末分化的生殖细胞(精子)或体细胞(SCNT)重编程回到全能性状态。因此,在本研究中研究人员首先对通过质谱发现的在小鼠卵母细胞中高表达的卵源因子进行了筛选,发现Obox1可以通过增殖非依赖的方式显著提高小鼠iPSC的诱导效率,甚至可以代替Sox2完成重编程。进一步研究表明,过表达Obox1主要在OSKM诱导的重编程早期发挥作用,其作用机制主要有以下两个方面。间充质向表皮转化(MET)是体细胞重编程过程早期发生的一个重要的生物学事件。Obox1可以通过提高表皮特异性基因的表达,从而显著促进这一转变过程。另一方面,在重编程过程早期,THY1(一个体细胞表面标记物)阳性细胞向THY阴性细胞的转变是成功重编程的先决条件。Obox1可以通过调节细胞周期相关基因的表达,减缓重编程细胞的过度增殖,尤其是对THY1阳性细胞增殖的抑制,使THY1阴性细胞(即可被成功重编程的细胞)的比例大幅提升,从而进一步提高Oct4-GFP(干细胞标记物)阳性细胞的比例,促进体细胞重编程的完成。

与以往发现的iPSC诱导的增强因子有所不同,Obox1促进MET的同时又减缓重编程过程的细胞增殖,尤其是对THY1阳性细胞增殖的抑制作用,为进一步理解体细胞重编程机制提供了新的视角,同时,也为获得安全、高效的iPSC提供了新的途径。

原文链接:

Oocyte-Specific Homeobox 1, Obox1, Facilitates Reprogramming by Promoting Mesenchymal-to-Epithelial Transition and Mitigating Cell Hyperproliferation

原文摘要:

Mammalian oocytes possess fascinating unknown factors, which can reprogram terminally differentiated germ cells or somatic cells into totipotent embryos. Here, we demonstrate that oocyte-specific homeobox 1 (Obox1), an oocyte-specific factor, can markedly enhance the generation of induced pluripotent stem cells (iPSCs) from mouse fibroblasts in a proliferation-independent manner and can replac Sox2 to achieve pluripotency. Overexpression of Obox1 can greatly promote mesenchymal-to-epithelial transition (MET) at early stage of OSKM-induced reprogramming, and meanwhile, the hyperproliferation of THY1-positive cells can be significantly mitigated. Subsequently, the proportion of THY1-negative cells and Oct4-GFP-positive cells increased dramatically. Further analysis of gene expression and targets of Obox1 during reprogramming indicates that the expression of Obox1 can promote epithelial gene expression and modulate cell-cycle-related gene expression. Taken together, we conclude that the oocyte-specific factor Obox1 serves as a strong activator for somatic cell reprogramming through promoting the MET and mitigating cell hyperproliferation.

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