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阿尔茨海默病的最强遗传风险因素损害人小胶质细胞的功能

一项新的人类干细胞衍生模型研究表明,阿尔茨海默病(AD),载脂蛋白E4(APOE4)最常见的遗传风险因素削弱了人脑免疫细胞小胶质细胞的功能。这些发现为AD的新的有效治疗方法铺平了道路。结果发表在干细胞报告中。

人类小胶质细胞的研究受到从人脑组织中分离足够数量的活小胶质细胞的巨大挑战的阻碍。这项新研究提出了一种方案,用于区分患者来源的干细胞,以产生大量与其体内对应物非常相似的人类小胶质细胞,并且可以在受控的实验室条件下进行研究。该研究是在东芬兰大学与澳大利亚卧龙岗大学和赫尔辛基大学合作进行的。

阿尔茨海默病是老年人痴呆症的最常见原因,被认为是由大脑中淀粉样蛋白异常积聚引起的。但是,目前尚不清楚究竟是什么导致了这一过程。淀粉样蛋白积聚的特征在于伴随对神经元的损伤,导致细胞死亡和大脑萎缩。没有治疗方法来治愈或减缓疾病的进展。动物试验中的几种有希望的化合物已被证明在人类临床研究中令人失望。寻找治愈方法的大多数努力都集中于抑制淀粉样蛋白的产生。

小胶质细胞使用一种称为吞噬作用的机制从大脑中清除淀粉样蛋白,它们可以处理大脑中的其他炎症过程。越来越多的证据表明,人类和动物之间存在重要差异,特别是在炎症过程中。在阿尔茨海默病中,小胶质细胞的功能受到损害,但不完全清楚为什么小胶质细胞不能去除患者中的毒性淀粉样蛋白。相反,小胶质细胞要么失去正常功能,要么激活不良并增加神经元的损失。

在本研究中,研究人员表明,APOE4可增加人小胶质细胞的炎症反应,但同时会降低细胞迁移和吞噬致病物质的能力。这些功能对于维持大脑稳态,防止病原体和控制衰老带来的正常细胞死亡非常重要。此外,研究人员首次发现APOE4损害人小胶质细胞的代谢活动。总之,这些发现表明APOE4对人小胶质细胞的基本功能有深远的影响。小胶质细胞的代谢可能为靶向治疗和预防阿尔茨海默病开辟了新的途径。APOE4是阿尔茨海默病最强的遗传风险因素。载脂蛋白APOE在脂质(如胆固醇)的代谢中起关键作用,并有助于修复大脑中的神经元损伤。APOE以三种同种型存在于人类中,并且遗传决定了形成个体携带物的形式。只有APOE4形式易患阿尔茨海默病,超过一半的患者携带这种形式。在人类中,APOE基因在小胶质细胞中大量表达,但其在这些细胞中的特异性作用却知之甚少。

本研究揭示了一种新的,有趣的治疗观察结果:小胶质细胞可能在阿尔茨海默病的发展过程中发挥重要作用,与其去除有毒淀粉样蛋白积聚的能力无关。源自干细胞的小胶质细胞提供了一种令人兴奋的新工具,可用于研究其他脑疾病的分子机制,以及新靶向治疗的对照研究。

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