桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学发现研究所(SBP)的科学家表明，一种叫做membralin的蛋白质对于控制阿尔茨海默氏病的病理至关重要。这项发表在《自然通讯》上的研究表明，膜蛋白可调节细胞产生β-淀粉样蛋白(或淀粉样蛋白β，Aβ)的机制，β-淀粉样蛋白可导致神经元在阿尔茨海默氏病中死亡。

“我们的研究结果为阿尔茨海默氏病的未来治疗提供了一条新途径，” SBP神经科学与衰老研究中心的珍妮和加里·赫伯格领导主席徐华西博士说。“如果我们能找到调节膜蛋白的分子，或确定其在称为内质网相关降解(ERAD)系统的细胞蛋白处理机制中的作用，则可能会阻止神经变性。”

ERAD是一种机制，细胞可以清除在ER中错误折叠的蛋白质。它还控制某些成熟的功能蛋白的水平。Xu的团队发现，ERAD调控的一种完整形成的有效蛋白之一是一种叫做Gamma分泌酶的酶的一种成分，该酶产生Aβ。

这项发现有助于填补阿尔茨海默氏病的画面，阿尔茨海默氏病是一种受许多遗传和环境因素影响的极其复杂的疾病。尚无疗法可延缓该病的进展，该病影响全球约4700万人。在开发出这类药物之前，患者会面临记忆力和推理能力的稳定下降，有时甚至是迅速下降。

阿尔茨海默氏症的记忆力丧失是由Aβ的毒性作用导致的，该作用导致神经元之间的连接中断。当γ分泌酶将淀粉样前体蛋白切成较小的片段时，会产生Aβ。虽然Aβ是随着年龄的增长在所有人类大脑中产生的，但它在大脑中产生和消除的速率以及对神经元的影响方式不同，这意味着并非每个人都患有痴呆症。

“我们对膜蛋白与阿尔茨海默氏症之间的遗传联系非常感兴趣，在这项研究中，我们根据SBP前同事张冬贤教授的实验室发现，建立了膜蛋白与阿尔茨海默氏症之间的联系。”“这项研究表明，消除膜蛋白基因可导致快速运动神经元变性，但其细胞功能尚不清楚。”

通过蛋白质组学，显微分析和功能测定，该小组提供了明确的证据，证明膜蛋白是ERAD系统的一部分。后来，他们发现依赖membralin的ERAD分解了一种蛋白质，该蛋白质是γ分泌酶复合物的一部分，并且减少阿尔茨海默氏症小鼠模型中membralin的量加剧了神经变性和记忆问题。

“我们的发现解释了为什么降低膜蛋白表达的突变会增加患阿尔茨海默氏症的风险，” Xu评论说。“这将导致γ-分泌酶的积累，因为它的降解被禁用，而γ-分泌酶复合物将产生更多的Aβ。这些突变很少见，但可能还有其他因素导致神经元的膜蛋白减少。”

Xu及其同事还观察到，阿尔茨海默氏症患者大脑中的平均成膜蛋白水平低于未患病个体，这表明他们的发现与人类相关。

Xu说：“以前的研究表明，ERAD会导致许多疾病，其中细胞会由于蛋白质的不规则堆积而变得不堪重负，包括阿尔茨海默氏症。”“这项研究提供了决定性的机械证据，证明ERAD在抑制阿尔茨海默氏病的病理过程中起着重要的作用。现在，我们计划寻找可增强膜蛋白生成或ERAD发生率的化合物，以测试它们是否能改善阿尔茨海默病模型中的病理学和认知能力下降。这将进一步支持该机制作为毒品目标的有效性。”